がん原遺伝子はどのようにしてがん原遺伝子になるのか？

プロトオンコジーンは、細胞周期を制御するタンパク質にコードされる遺伝子のクラスです。

これらのタンパク質は、成長因子受容体、転写調節因子またはシグナル伝達タンパク質であることがあります。

これらは、細胞周期の正の制御として機能し、アポトーシス経路を負の方向に制御する。

癌原遺伝子が癌遺伝子に活性化されることにより、癌の発生が誘導される。

がん原遺伝子からがん遺伝子への変換は、点変異、高度の遺伝子増幅、遺伝子または遺伝子産物の融合という3つの方法で起こる。

本稿では、この3つの方法について解説する。

プロト・オンコジーンとは？

癌原遺伝子とは、正常細胞の特殊化と分裂を促進する遺伝子の一種で、変異により癌原遺伝子となるものである。

癌遺伝子とは、突然変異や高発現により正常細胞から癌細胞への転換に寄与する遺伝子のことである。

がん原遺伝子の遺伝子産物は、細胞周期を正に制御する役割を担っている。

図1に、がん原遺伝子の細胞内での役割を示す。

図1: がん原遺伝子

現在までに、約100種類のがん原遺伝子が同定されている。

表1に、よく知られている癌遺伝子のいくつかを示す。

がん遺伝子

がん原遺伝子はいかにしてがん原遺伝子になるのか？

がん原遺伝子は、点変異、高度の遺伝子増幅、遺伝子または遺伝子産物の融合という3つの経路でがん遺伝子になる。

図2に、がん原遺伝子からがん遺伝子への変換を示す。

図2：プロトオンコジーの形成

ポイントミューテーション

一塩基の変異は、癌原遺伝子のタンパク質コード領域または制御領域のいずれかに生じることがあります。

タンパク質コード領域における点変異は、タンパク質の活性化、安定性、および位置によって癌原遺伝子の機能を変化させる。

がん原遺伝子の制御配列の変化は、RNAスプライシングや遺伝子発現量の変化により、遺伝子発現を変化させる。

しかし、点突然変異は構造変化を導入し、オンコプロテインを産生する。

例えば、Rasタンパク質の12番目のアミノ酸のグリシン残基がバリンに変換されると、ヒトの膀胱がんが発生する。

また、タンパク質の一部が欠失することによっても、構造変化が起こることがあります。

遺伝子増幅

遺伝子の増幅により、遺伝子産物の量が増加する。

また、遺伝子の発現量が多くなると、その遺伝子産物がオンコプロテインとして機能するようになる。

遺伝子融合

遺伝子の融合は、構造的に変化したタンパク質のほとんどを生成させる。

フィラデルフィア染色体の出現は、遺伝子融合の一例です。

フィラデルフィア染色体は、9番染色体と22番染色体の間の転座によって形成される。

これはbcr1遺伝子とabl遺伝子を融合させたものです。

これが慢性骨髄性白血病（CML）の原因となる。

Brc1-Abl融合タンパク質は、癌原タンパク質として機能する。

がん原遺伝子の変異は、細胞分裂によって次の細胞世代に受け継がれる。

がん原遺伝子の機能は細胞周期を正に制御することであるため、変異したがん遺伝子は細胞を悪性化させることで無秩序な細胞分裂を引き起こします。

これにより、体内で腫瘍や癌が形成される。

結論

がん原遺伝子は、細胞の特殊化と分裂に関与している。

変異を経て、癌の形成を誘導する癌遺伝子となる。

がん原遺伝子のがん遺伝子への変換には、主に点変異、遺伝子増幅、遺伝子融合の3つの方法があります。

点突然変異では、がん原遺伝子の塩基配列が変化し、構造的に変化したタンパク質が形成される。

遺伝子増幅では、遺伝子産物の量が増加し、細胞分裂が誘発される。

遺伝子融合では、転座によって融合した遺伝子がオンコプロテインを形成する。