細胞内のDNAは、外因性、内因性の両方のプロセスによって損傷を受ける。
一般に、ヒトのゲノムは1日に数百万回の損傷を受ける可能性がある。
ゲノムの変化は、遺伝子発現のエラーを引き起こし、構造が変化したタンパク質を生成する。
タンパク質は、細胞機能や細胞シグナル伝達に関与し、細胞内で重要な役割を担っています。
そのため、DNAの損傷はタンパク質の機能低下を引き起こし、最終的に癌を引き起こす可能性があります。
また、ゲノムの変化は次の世代の細胞に受け継がれ、突然変異と呼ばれる永久的な変化となる可能性があります。
したがって、DNAの損傷を修復することは非常に重要であり、このプロセスには多くの細胞メカニズムが関与している。
これらの修復機構には、塩基除去修復、ヌクレオチド除去修復、二本鎖切断修復などがあります。
DNA損傷とは
DNA損傷とは、DNAの化学構造が変化したもので、DNAの骨格から塩基が欠落したり、化学的に変化した塩基や二本鎖の切断などが含まれます。
DNAの損傷は、環境的要因（外来因子）と細胞内の代謝過程（内因性因子）の両方によって引き起こされる。
図1に切断されたDNAを示す。
：図1.切断されたDNA
原因 外因性因子
外因性因子には、物理的変異原と化学的変異原があります。
物理的変異原は主に紫外線であり、フリーラジカルを発生させる。
フリーラジカルは一本鎖切断と二本鎖切断の両方を引き起こす。
アルキル基やナイトロジェンマスタード化合物などの化学的変異原は、DNAの塩基に共有結合する。
原因 内因性因子
細胞の生化学反応は、DNAの塩基を部分的または完全に消化することもあります。
DNAの化学構造を変化させる生化学反応のいくつかを以下に記す。
- 脱プリン化-脱プリン化とは、DNA鎖からプリン塩基が自然に分解されることです。
- 脱ピリミジン化とは、DNA鎖からピリミジン塩基が自然に分解されることです。
- 脱アミノ化とは、アデニン、グアニン、シトシン塩基からアミン基が失われることを指す。
- DNAメチル化 – DNAメチル化とは、CpG部位のシトシン塩基にアルキル基が付加されることです。(シトシンの後にグアニンが続く)。
傷ついたDNAはどうすれば修復されるのか？
DNAの損傷修復には、さまざまな種類の細胞メカニズムが関与しています。
DNA損傷修復機構には、直接修復、一本鎖損傷修復、二本鎖損傷修復の3つのレベルがあります。
ダイレクト・リバーサル
DNA損傷の直接的な逆転では、塩基対の変化のほとんどが化学的に逆転される。
以下に、いくつかの直接可逆機構を示す。
- 光活性化 – 紫外線は隣接するピリミジン塩基間にピリミジン二量体を形成させる。光活性化とは、フォトリアーゼの作用により、ピリミジン二量体を直接的に逆転させることです。図2にピリミジン二量体を示す。
図2：ピリミジン二量体
- MGMT – メチルグアニンメチルトランスフェラーゼ（MGMT）により、塩基からアルキル基が除去される。
一本鎖の損傷補修
一本鎖損傷修復は、DNA二本鎖のうち、片方のDNAの損傷を修復するものです。
一本鎖損傷修復には、塩基除去修復とヌクレオチド除去修復の2つの機構が関与している。
- 塩基除去修復（BER）-塩基除去修復では、一塩基の変化がグリコシラーゼによってDNA鎖から切り離され、DNAポリメラーゼが正しい塩基を再合成する。図3に塩基除去修復の様子を示す。
図3: BER
- ヌクレオチド除去修復（NER） – ピリミジン二量体などのDNAのゆがみの修復に関与する。エンドヌクレアーゼによって損傷部位から12-24塩基が除去され、DNAポリメラーゼが正しいヌクレオチドを再合成する。
ダブルストランドダメージリペア
二本鎖の損傷は、染色体の再配列を引き起こす可能性がある。
二本鎖損傷修復には、非相同末端接合（NHEJ）と相同組換えの2種類のメカニズムがあります。
二本鎖損傷修復機構を図4に示す。
図4: NHEJとHR
- 非相同末端結合（NHEJ）-DNAリガーゼIVとXRCC4と呼ばれる補酵素が切断された鎖の両端を保持し、両端を再結合させる。NHEJは、再結合する際に、小さな相同配列を頼りに、適合する末端を検出する。
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- 相同組換え（HR）-相同組換えは、同一またはほぼ同一の領域を修復の鋳型として用いる。したがって、この修復の際には、相同染色体内の塩基配列が利用される。
DNAの損傷が修復されないとどうなるか？
細胞がDNA損傷を修復する能力を失った場合、細胞DNAが損傷した細胞では、3種類の細胞応答が起こる可能性があります。
- 老化または生物学的老化 – 細胞の機能が徐々に低下すること
- アポトーシス – DNA損傷がアポトーシスの細胞内カスケードを引き起こす可能性があります。
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- 悪性化 – 制御不能な細胞増殖など不滅の性質を持ち、がんになること。
結論
外来因子と内因性因子の両方がDNA損傷を引き起こすが、それらは細胞機構によって容易に修復される。
DNA損傷の修復には、3種類の細胞メカニズムが関与している。
塩基の直接反転、一本鎖損傷修復、二本鎖損傷修復です。
