体の細胞が分裂するたびに、そのDNAも複製される。
DNAの複製の間、DNAポリメラーゼはヒトゲノムの約30億の塩基対をコピーしなければならない。
残念ながら、DNAポリメラーゼは新しく合成されたDNAに誤った塩基を挿入することもあります。
これらの誤った塩基を修復するために、いくつかの細胞メカニズムが採用されている。
これらのメカニズムには、プルーフリーディング、鎖指向性ミスマッチ修復、切除修復、DNA損傷の直接反転、二本鎖切断修復などがあります。
しかし、一部の複製エラーは、細胞分裂によって次の世代の細胞に受け継がれ、突然変異となることがあります。
これらの変異は体細胞変異と呼ばれ、細胞分裂に伴って体内に蓄積され、がんを引き起こす可能性があります。
生殖細胞系列変異など一部のがん変異は、次の世代にも遺伝する可能性があります。
DNA複製時のエラーはどのように起こるのか？
DNAの複製時には、DNAポリメラーゼは古いDNA鎖のヌクレオチドを基に、新たに合成されたDNA鎖に相補的なヌクレオチドを付加する。
一般的な塩基対のパターンは、アデニン塩基がグアニンと、シトシン塩基がチミンと対になることである。
図1に相補的な塩基対を示す。
図1：相補的塩基対
DNA複製におけるエラーの原因
DNA複製におけるエラーの原因を以下に述べます。
- 複製エラーの多くは、アデニンとシトシン、チミンとグアニンの塩基対形成のような互変異性でないヌクレオチドの誤配によって起こる。ヌクレオチドの空間的な位置のわずかなずれは、DNA二重らせんによって許容される。このような塩基の不対称はウォブルと呼ばれる。
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- 複製エラーには、入力されたヌクレオチドの互変異性に起因するものがあります。プリンおよびピリミジンは、互変異性体として知られる異なる化学形態で存在することがあります。プロトンは互変異性体において、同じ構造内で異なる位置を占める。そのため、より一般的なケト型のヌクレオチド塩基は、より希少なエノール型にシフトしている。図2にグアニンの互変異性体の様子を示す。
：図1 グアニンの互変異性化
- ヌクレオチドの挿入や欠失は、DNA複製の鎖スリップの際に起こりうる。また、DNA複製の際にエラーが発生することもあります。
DNA複製のエラーはどのように修正されるのか？
DNA複製のエラーは、様々な方法で修正することができます。
そのいくつかを以下に挙げる。
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- 校正 – DNAポリメラーゼは、入力された塩基を「ダブルチェック」する機構や、3′-5′エキソヌクレアーゼ活性を備えており、誤った塩基を修正するために働いている。
- 鎖方向ミスマッチ修復-Mutタンパク質複合体が塩基のミスマッチによるDNA鎖の歪みを認識し、それを修正する。
- ヌクレオチドエクシジョン修復（NER）-紫外線によるDNA鎖の損傷を修復する機構です。
- DNA損傷の直接修復 – DNA損傷を除去した後、DNA鎖を再合成する機構です。
- 二本鎖切断の修復 – 二本鎖切断の修復には、非相同末端結合と相同組換えの2種類の機構が関与している。
DNA複製時のエラーはなぜ癌につながるのか？
塩基の不一致の多くは上記のメカニズムで修復されるが、一部の塩基の不一致は、細胞分裂によって次の世代の細胞に受け継がれることがあります。
そして、それらはゲノムの塩基配列に永久に組み込まれることによって、突然変異となる。
しかし、突然変異の発生率は、細菌ゲノムでは1億から10億塩基対に1個、ヒトゲノムでは100から1000塩基対に1個という低頻度です。
突然変異は、細胞集団が分裂する際に、細胞集団内に蓄積される。
突然変異のプラス効果として集団内に遺伝的変異が生じるが、突然変異の多くはガンを引き起こす。
がんは、体の他の部分に転移することができる異常な細胞増殖です。
異常な細胞増殖が体の他の部分に広がらない場合、それは腫瘍と呼ばれる。
一般的に、3分の2の突然変異が癌を引き起こすと言われています。
細胞分裂や細胞増殖の制御を担う遺伝子に変異が生じると、がんが発生する可能性があります。
癌を引き起こす遺伝子には、癌抑制遺伝子、DNA修復遺伝子、癌原遺伝子などがあります。
図3に、がんを引き起こす変異のいくつかを示します。
：図3 発がんを引き起こす変異
癌を引き起こす遺伝子
腫瘍抑制遺伝子について
腫瘍抑制遺伝子は、細胞分裂と細胞死の速度を監視することにより、細胞の増殖を抑制する保護遺伝子の一種である。
腫瘍抑制遺伝子に変異が生じると、細胞の増殖が制御できなくなり、腫瘍と呼ばれる細胞塊が形成される。
癌抑制遺伝子には、p53、BRCA1、BRCA2などがあります。
プロトオンコジーン
変異したがん原遺伝子は、がん遺伝子として知られています。
癌遺伝子は、癌を引き起こす可能性があります。
癌遺伝子の変異は遺伝しない。
一般的ながん遺伝子は、HER2とrasの2つです。
HER2遺伝子は、がんの増殖と転移の制御に関与しています。
ras遺伝子ファミリーは、細胞増殖、細胞死、細胞伝達経路のタンパク質にコードされている。
DNA修復遺伝子
DNA修復遺伝子は、DNA複製におけるエラーの修正に関与するタンパク質がコード化されている。
これらの遺伝子に変異が生じると、癌の原因となるエラーを修復できない欠陥タンパク質が生成される。
例えば、DNAリガーゼは、傷のついたDNAの結紮に関与する酵素です。
DNAリガーゼ遺伝子の変異は、ゲノムに傷のついたDNAを蓄積させ、癌の原因となる。
図4は、DNA二重らせんに囲まれたDNAリガーゼの様子を示しています。
：図4 DNAリガーゼ
ヒトの場合、一生の間に特定の組織に相当量の体細胞突然変異（体の細胞の突然変異）が蓄積されると、がんを引き起こす可能性があります。
体細胞突然変異は、後天性突然変異とも呼ばれる。
最初にがんを引き起こすと認識された体細胞突然変異は、がん原遺伝子の一つであるHRAS遺伝子の変異です。
これは膀胱にがんを引き起こします。
がんの約50％は、p53遺伝子の体細胞変異によって引き起こされる。
大腸がんなどの生殖細胞突然変異（生殖細胞における突然変異）の一部は、子孫に引き継がれる。
BRCA1、BRCA2遺伝子の生殖細胞変異は遺伝性卵巣がんや乳がんを引き起こす。
結論
DNA複製の過程で、DNA鎖に誤りが組み込まれることがあります。
DNA複製によって生じたエラーの修復には、いくつかのメカニズムが関与している。
しかし、一部のエラーは次の細胞世代に受け継がれ、突然変異を引き起こす。
癌の原因となる遺伝子の変異は、癌の形成を誘発する。
