エピジェネティクスとは、遺伝子のヌクレオチド配列の変化によって起こらない、遺伝子の発現の変化、あるいは特定の生物の表現型の遺伝的変化に関する研究です。
遺伝子発現のエピジェネティックな制御は、組織特異的な遺伝子発現、X染色体の不活性化、ゲノムインプリンティング（親由来の遺伝子発現）などに関与しており、細胞機能において重要な役割を担っている。
さらに、エピジェネティックに制御された遺伝子の発現の乱れは、がんをはじめとする疾患の原因となる。
エピジェネティックな遺伝子制御には、DNAメチル化、非翻訳RNA、クロマチン構造、修飾などのメカニズムが関与している。
本稿では、DNAメチル化が遺伝子発現に及ぼす影響について解説する。
DNAメチル化とは
DNAメチル化とは、窒素塩基であるシトシン（C）に、5′-CpG-3′部位で共有結合でメチル基（-CH3）が付加されることを指す。
CpG部位とは、直線状のDNA鎖の5′から3′方向に沿ってシトシンヌクレオチドがグアニンヌクレオチドに続いている領域です。
シトシンはリン酸（p）基を介してグアニンヌクレオチドに結合している。
DNAのメチル化は、DNAメチルトランスフェラーゼによって制御されている。
図1に、メチル化されていないシトシンとメチル化されたシトシンを示す。
図1：メチル化されていないシトシンとメチル化されたシトシン
メチル化されていないCpG部位は、ランダムに分布している場合と、クラスター状に配列している場合があります。
このようなCpGの集合体は「CpGアイランド」と呼ばれる。
これらのCpGアイランドは、多くの遺伝子のプロモーター領域に存在する。
ほとんどの細胞で発現しているハウスキーピング遺伝子は、メチル化されていないCpGアイランドを含んでいる。
しかし、多くの場合、メチル化されたCpGアイランドは、遺伝子の抑制を引き起こす。
このように、DNAのメチル化は、様々な組織や、胚発生時などの特定の時期において、遺伝子の発現を制御している。
進化の過程で、DNAメチル化は、複製されたトランスポゾーン、反復配列、ウイルスDNAのような外来DNAを抑制する宿主細胞の防御機構として重要です。
DNAメチル化が遺伝子発現に与える影響とは？
ゲノムのCpG部位へのエピジェネティックなマーキングは、種に固有です。
それは生涯を通じて安定であり、また遺伝する。
ヒトゲノムでは、多くのCpG部位がメチル化されている。
DNAメチル化の主な機能は、特定の細胞の要求に応じて遺伝子発現を制御することである。
図2に、哺乳類における典型的なDNAメチル化の様子を示します。
図2：哺乳類におけるDNAメチル化ランドスケープ
遺伝子の発現は、エンハンサーなどの遺伝子の制御配列に転写因子が結合することで開始される。
DNAメチル化によってもたらされるクロマチン構造の変化は、転写因子が制御配列にアクセスするのを制限する。
また、メチル化されたCpG部位は、メチルCpG結合ドメインタンパク質を引き寄せ、ヒストン修飾を担う抑制因子複合体をリクルートする。
ヒストンはクロマチンのタンパク質成分であり、DNAの巻きつき方を変化させる。
これにより、ヘテロクロマチンと呼ばれるより凝縮されたクロマチン構造が形成され、遺伝子発現が抑制される。
逆に、ユークロマチンは緩やかなクロマチン構造であり、遺伝子発現を可能にする。
細胞機能におけるDNAメチル化の役割とは？
一般に、特定の細胞におけるDNAのメチル化パターンは非常に安定で特異的です。
組織特異的な遺伝子発現、X染色体の不活性化、ゲノムインプリンティングに関与している。
組織特異的な遺伝子発現
組織の細胞は、体内で特定の機能を果たすために分化している。
したがって、細胞の構造的、機能的、調節的要素となるタンパク質は、差動的に発現しているはずです。
このようなタンパク質の発現の差は、組織の種類ごとに遺伝子のDNAメチル化パターンが異なることによって実現される。
ある生物のあらゆる細胞のゲノムに存在する遺伝子は同じであるため、ある組織で発現する必要のない遺伝子は、その制御配列にメチル化CpGアイランドを含んでいる。
しかし、胚発生期のDNAメチル化のパターンは成体期のそれとは異なる。
また、がん細胞では、その組織の正常細胞とは異なる規則的なDNAメチル化パターンが観察されます。
図3は、正常細胞およびがん細胞におけるDNAメチル化パターンを示しています。
図3: 正常細胞およびがん細胞におけるDNAメチル化パターン
X染色体の不活性化
女性には2本のX染色体があり、男性にはX染色体とY染色体があります。
メスのX染色体のうち1本は、発生の過程で不活性化される必要がある。
これは、デノボメチル化によって達成される。
X染色体が不活性化されることで、ヘテロクロマチンが形成され、沈黙の段階が維持される。
X不活性化により、X染色体に関連する遺伝子産物の発現は、オスの2倍となる。
胎生哺乳類では、X染色体を不活性化するかどうかはランダムです。
しかし、不活性化されると生涯沈黙を保つ。
しかし、有袋類では、父親由来のX染色体は排他的に不活性化される。
ゲノムインプリンティング
ゲノムインプリンティングとは、親染色体の由来によって、遺伝子が選択的に発現することをいう。
例えば、インスリン様成長因子2（IGF2）遺伝子は、父方のコピーが活性化し、母方のコピーは不活性化する。
しかし、同じ染色体のIGF2遺伝子と密接な関係にあるH19遺伝子では、その逆となる。
ヒトゲノムの約80の遺伝子はインプリンティングされている。
DNAメチル化は、特定の遺伝子の片方の親コピーを不活性化させる役割を担っている。
結論
遺伝子のエピジェネティックな変化による遺伝子発現の制御は、多くのゲノムにおいて安定かつ遺伝的な特徴です。
エピジェネティックな遺伝子制御の重要な機構の一つが、DNAメチル化です。
DNAメチル化とは、CpGサイトのシトシン残基にメチル基が永久に付加されることである。
遺伝子の制御配列の近くにあるメチル化されたCpGアイランドは、その特定の遺伝子の転写を抑制する。
したがって、これらの遺伝子は沈黙を保つ。
DNAメチル化による遺伝子の不活性化は、組織特異的な遺伝子発現、X-不活性化、ゲノムインプリンティングにおいて重要です。
